艾乐替尼与克唑替尼治疗ALK +非小细胞肺癌：ALEX研究CNS疗效结

克唑替尼（Crizotinib、Crizonix、赛可瑞、Xalkori）是第一个专门靶向ALK的药物。据估计，多数ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者在接受药物克唑替尼治疗一年内会产生耐药，大约60%会发生中枢神经系统（CNS）转移。研究显示，艾乐替尼(alectinib、阿雷替尼、Alecensa)能够透过血脑屏障，对CNS保持活性，对脑转移瘤也有疗效。

一项国际性、随机、开放3期ALEX试验，在初治晚期ALK阳性NSCLC患者（包括无症状脑转移CNS患者）中比较艾乐替尼与克唑替尼的效果。这里报告了ALEX试验的CNS疗效结果。

患者特征

数据截止时（2017年2月9日），共303名患者（艾乐替尼，n=152;克唑替尼，n=151）接受随机分组。经IRC评估40％的患者基线存在CNS转移（n=122，病灶可测量和/或不可测量;n=43，可测量）。总体而言，两组之间基线特征类似。艾乐替尼组既往吸烟者/当前吸烟者的比例相比克唑替尼组较高（分别为36％/11％vs24％/2％）。基线CNS转移灶可测量和/或不可测量的患者中，46人已接受过放疗。在两个治疗组中，可测量/不可测量基线CNS病灶的中位数均为2个（艾乐替尼，范围：1-10;克唑替尼，范围：1-6）。

无进展生存期PFS

对于基线存在CNS转移（HR0.40,95％CI：0.25-0.64）和不存在CNS转移的患者（HR0.51,95％CI：0.33-0.80），接受艾乐替尼治疗时研究者评估的PFS相比克唑替尼显著延长。在基线存在/不存在CNS转移的患者之间，艾乐替尼的作用没有显著差异（相互作用P=0.36）。对于之前接受过放疗（HR0.34,95％CI：0.15-0.78）和之前未接受过放疗的患者（HR0.44,95％CI：0.25-0.78），接受艾乐替尼治疗时PFS相比克唑替尼显著延长。

至中枢神经系统CNS进展时限

既往无非CNS进展，接受艾乐替尼治疗时至中枢神经系统进展时限相比克唑替尼显著延长；基线存在CNS转移[原因特异性风险比CSHR0.18（95％CI：0.09-0.36）]和基线无CNS转移[CSHR0.14（95％CI：0.06-0.33）]的患者至中枢神经系统进展时限无显著差异。之前接受过放疗[csHR0.11（95％CI：0.03-0.42））和之前未接受过放疗的患者[csHR0.22（95％CI：0.10-0.50）]之间无显著差异。

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无论基线中枢神经系统（CNS）转移或既往放疗如何，与克唑替尼组相比，艾乐替尼组CNS进展的累积发生率（CIR）较低。12个月CNS进展的CIR（既往无非CNS进展）为：基线CNS转移患者中，克唑替尼58.3％（95％CI：43.4-70.5），艾乐替尼16.0％（95％CI：8.2-26.2）;基线无CNS转移患者中，克唑替尼31.5％（95％CI：22.1-41.3）和艾乐替尼4.6％（95％CI：1.5-10.6）。

12个月非CNS进展的CIR（既往无非CNS进展）为：基线CNS转移患者中，克唑替尼24.2％（95％CI：13.6-36.5），艾乐替尼12.9％（95％CI：6.0-22.5）;基线无CNS转移患者中，克唑替尼25.3％（95％CI：16.7-34.9），艾乐替尼16.7％（95％CI：9.8-25.2）。在初步分析中，18名艾乐替尼组患者和68名克唑替尼组患者出现CNS进展（既往无非CNS进展）；其中，分别有6名和8名患者在CNS进展时全身进展。

无论基线是否存在CNS转移，克唑替尼组40名患者出现研究者评估的无症状CNS进展，而艾乐替尼组只有5名患者出现。其中，分别有30/40名患者（75％，克唑替尼组）和5/5名患者（100％，艾乐替尼组）在无症状性CNS进展后接受研究治疗。症状性CNS进展后不允许继续接受研究治疗。

CNS反应（按照RECIST标准评估）

对于之前接受过放疗的患者，基线CNS转移灶可测量时艾乐替尼的CNS客观缓解率ORR为85.7％（n=6/7），而克唑替尼的CNSORR为71.4％（n=5/7）；对于之前未接受过放疗的患者，基线CNS转移灶可测量时艾乐替尼的CNSORR为78.6％（n=11/14），克唑替尼的CNSORR为40.0％（n=6/15）。

对于基线CNS转移灶可测量和/或不可测量的患者，之前接受过放疗的患者中艾乐替尼的CNSORR为36.0％（n=9/25），而克唑替尼的CNSORR为28.6％（n=6/21）；对于之前未接受过放疗的患者，艾乐替尼的CNSORR为74.4％（n=29/39），克唑替尼的CNSORR为24.3％（n=9/37）。对于基线CNS转移灶可测量和/或不可测量的患者，艾乐替尼的完全反应（CR）率都高于克唑替尼：之前接受过放疗患者（61.5％vs10.8％），之前未接受过放疗患者（20.0％vs4.8％）。

对于基线CNS转移灶可测量和/或不可测量的患者，艾乐替尼的CNS反应持续时限DoR与克唑替尼相比更长：之前接受过放疗患者，中位DoR未达到（95％CI：14.8-未达到）vs11.1个月（95％CI：13.7-18.1）；之前未接受过放疗患者，中位数NR（95％CI：13.4-未达到）vs3.7个月（95％CI：2.3-5.5）。基线CNS转移灶可测量的患者数据相似。

按照RANO-BM标准评估的疗效

按照神经肿瘤学脑转移反应评估（RANO-BM）标准评估的情况与RECIST标准评估一致。在32名基线CNS转移灶可测量的患者中（艾乐替尼，n=15;克唑替尼，n=17），使用艾乐替尼33％的患者（n=5）实现CNS完全反应CR，而使用克唑替尼为0％；使用艾乐替尼20％（n=3）获得部分反应而使用克唑替尼为29.4％（n=5）。对于基线CNS转移灶可测量的患者，克唑替尼的中位CNSDoR为17.3个月，艾乐替尼未达到。

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