科研|Nature子刊：人群中肠道菌群与循环代谢产物的关

 

编译：陈佩佩，编辑：小菌菌、江舜尧。

原创微文，欢迎转发转载。

导读

肠道微生物与影响人类的主要疾病有关，也与人体循环中的甘油三酯和高密度脂蛋白水平有关。而代谢组学的最新发展能够对脂蛋白颗粒进行更细致的研究。

本文研究了来自鹿特丹研究中心和LifeLines-DEEP项目中的2309个体的肠道微生物群对循环代谢物（通过核磁共振技术检测）的影响。通过线性回归分析评估肠道微生物群与代谢物之间的关系，同时调整了年龄、性别、体重指数、技术变量、药物使用和多重测试。

研究发现了32个微生物科和属与极低密度和高密度亚组分、血脂测定、糖酵解相关代谢物、酮体、氨基酸和急性期反应标记物的关联。这些研究结果为深入了解微生物群在宿主代谢中的作用以及支持肠道微生物群作为治疗和预防干预目标的潜力提供了依据。

论文ID

原名：Relationship betweengut microbiota and circulating metabolites in population-based cohorts

译名：人群中肠道菌群与循环代谢产物的关系

期刊：Nature Communications

IF：11.878

发表时间：2019年12月20日

通讯作者：Cornelia M. van Duijn

作者单位：荷兰鹿特丹大学医学中心

实验设计

1、代谢物分析

在两项参与研究中，使用1H-NMR技术对空腹血浆样品中的小化合物进行定量。同时利用代谢组学平台对多种代谢物进行同时定量，包括氨基酸、糖酵解相关代谢物、酮体、脂肪酸、常规脂质和脂蛋白亚类。在整个参与的研究中，总共有145个未经验证的代谢物测量值以绝对浓度单位量化。

2、肠道菌群分析

按要求收集参与者粪便样品，并利用16SrRNA基因的V3和V4可变区用319F（AccTCAGGGGAGCGAGCAG）—FI806（RGACTATCHVGGTWTCTAAT）引物对扩增，并在IlluminaMISEQ测序仪（MISEQ试剂盒V3，2×300 bp）5上进行双索引和测序。微生物Shannon多样性指数是在R中使用vegan包(https://www.r-project.org/)。

3、统计分析

使用R中的R meta包（https://cran.R-project.org/web/packages/rmeta/index.html，https://www.R-project.org/）逆方差加权分析合并参与研究的汇总统计。共有145个重叠代谢物测定和345个重叠微生物类群在科属分类水平上进行了关联性检验。这些微生物类群至少存在于三个样品中。由于代谢组学和肠道微生物群数据集的测量结果高度相关，使用文献的方法计算了一些独立的测试。代谢产物测定中有37项独立试验，微生物类群中有274项独立试验。因此，显著性阈值设置为0.05/（37×274）= 4.93×10-6。

在每项参与研究中，在调整年龄、性别、体重指数、技术协变量和药物使用（降脂药物、蛋白泵抑制剂和二甲双胍）的同时，还通过线性回归分析评估了代谢物与微生物多样性之间的关系，并将汇总的统计结果与反向分析相结合R中使用R meta包的方差加权固定效应meta分析。

结果

1、目标研究人群

研究个体来自鹿特丹研究和LifeLines-DEEP项目。鹿特丹研究是一项基于人群的前瞻性队列研究，始于1990年，研究对象来自定义明确的鹿特丹地区，而LifeLines-DEEP项目是位于荷兰北部，从2006年建立的一项基于人群的前瞻性队列研究。鹿特丹研究的参与者（n=1390，平均年56.9 ± 5.9，57.5%为女性）比LifeLines-DEEP项目的参与者（n=915，平均年龄44 ± 13.9，58.7%为女性）年长，而两个研究队列的性别分布是可比的。

2、肠道微生物群与循环代谢产物的关系

循环代谢物与肠道微生物群组成之间的关联分析结果如图1所示。经年龄、性别、体重指数（BMI）、药物使用（包括降脂药物、蛋白泵抑制剂和二甲双胍）、技术变量和多重试验调整后，共有32个与各种循环代谢物相关的微生物科或属（图1）。分析中校正的变量是根据以前的文献结果选择，多重检验校正包括Bonferroni校正，通过方法计算的代谢组学和肠道微生物群数据集中的独立检验次数（0.05/（37个独立代谢物测量×274个独立微生物分类 = 4.93×10-6）。在对吸烟和饮酒量进行额外调整后，观察到类似的关联模式（图1b）。整个队列的效应大小方向大体一致。

研究检测到18个微生物科或属和各种大小的极低密度（VLDL）颗粒（超小、小、中、大、非常大和非常大）以及22个微生物科或属和HDL颗粒（小、中、大和非常大）之间存在显著的关联。据报道极低密度脂蛋白颗粒分布异常与代谢性疾病病因、心血管疾病和2型糖尿病相关，而与疾病风险相关的是非常大大、大HDL颗粒和中、小HDL颗粒的逆相关。有13个微生物科和属与极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白颗粒亚类有关。例如，Christensenellaceae和Christensenellaceae R7群属、Ruminococcaceae（UCG-005、UCG-003、UCG-002和UCG-010）、Marvinbryantia和Lachnospiraceae FCS020群被发现与各种大小的VLDL颗粒、小HDL颗粒和中等HDL颗粒中的甘油三酯有关，而Clostridiaceae1和Clostridium sensu stricto 1又与非常大和很大的HDL颗粒有关（图1b）。这些微生物类群之间的相关分析表明，Christensenellaceae, ChristensenellaceaeR7 group, 和 Ruminococcaceae与Ruminococcaceae之间的正相关（ρ从0.32到0.67），与Ruminococcaceae之间的正相关（ρ从0.46到0.77）。这些相关性与之前的研究结果相同。以前的研究发现Christensenellaceae与BMI有关，Marvinbryantia与肠功能失调相关，而clostridiace1则参与胆汁酸代谢，类似于BMI。值得注意的是，与中小型高密度脂蛋白的缔合模式相比，与非常大和非常大的高密度脂蛋白颗粒的缔合模式相反，包括颗粒浓度及其总脂质、胆固醇、游离胆固醇和胆固醇酯（图1）。

图1 代谢物与微生物属、科的关联分析结果（n=2309）。年龄、性别、体重指数、技术变量和用药调整后的关联结果显示在（a）上，吸烟和饮酒调整后的关联结果显示在（b）上。代谢产物显示在X轴上，而微生物属和家族显示在Y轴上。脂蛋白类包括超低密度脂蛋白颗粒（VLDL）、中间脂蛋白颗粒（IDL）、低密度脂蛋白颗粒（LDL）和超低（XS）、低（S）、中（M）、大（L）、超大（XL）和超大（XXL）大小的高密度脂蛋白颗粒（HDL）。蓝色代表反向关联。红色表示正相关。图中的符号表示显著性水平。

此外，本研究还证实了先前报道的血清甘油三酯与Ruminococcaceae（一种与低肠道微生物丰富度相关的肠道微生物）的关联。有15个与血清甘油三酯相关的微生物科和属（图1）。血清甘油三酯与小极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白、中高密度脂蛋白和中极低密度脂蛋白胆固醇酯聚集的关联模式（图2）。在15个与血清甘油三酯相关的微生物科属中，有3个微生物类群也与极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白颗粒相关，9个与极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白颗粒相关（图3）。

图2 校正年龄、性别、体重指数、技术变量、用药、吸烟和饮酒后，通过线性回归分析评估代谢物与微生物属和科之间的关联分析结果（n=2309）。使用代谢物的层次聚类。

图3 显示与循环甘油三酯、维罗、低密度和高密度脂蛋白颗粒相关的微生物类群数量的Venn图。

本研究还确定了Lachnospiraceae及其属Blautia与小HDL颗粒之间的关联（图1b）。Lachnospiraceae是人类肠道微生物群的主要分类群之一，其属与维持肠道健康有关，Blautia属与肥胖有关，据报道参与了初级胆汁酸向次级胆汁酸的转化。Lachnospiraceae与该科Blautia属的相关系数为0.82。Clostridiaceae1和Clostridium sensu stricto 1与HDL和VLDL颗粒的直径有关（图1b）。VLDL直径与Christensenellaceae、Christenellaceae R7群和Ruminococaceae UCG-002属进一步相关。有趣的是，高密度脂蛋白颗粒的直径与心血管疾病有关。

除脂蛋白组分外，6个微生物科和属与脂肪酸相关，包括单不饱和脂肪酸（MUFA）、饱和脂肪酸（SFA）和总脂肪酸（TotFA），而8个微生物科和属与其他3种代谢产物相关，包括酮体醋酸酯、氨基酸异亮氨酸，急性期反应标志物糖蛋白乙酰（主要是α1）（图1b）。Ruminococaceae UCG-005属与乙酸盐有关，而Clostridiaceae1、

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