肿瘤根治术后辅助化疗的临床意义
恶性肿瘤不仅仅是局限性疾病，有的在接受外科治疗时就已经是全身性疾病。如果已是全身性疾病，即使做了根治手术，其预后也是不尽人意的。随着分子生物学技术的进步，判别癌肿是否成了全身性疾病变得相当容易，发现这些病例并施行化疗就是实施术后辅助化疗的临床意义。
肿瘤根治术后是否需要进行辅助化疗，如果需要又该选用什么药、用多大的剂量？目前尚存异议。近年随着分子生物学技术的进步，笔者发现有部分患者虽已接受根治性手术，但由于继续施行辅助化疗而使预后得到进一步改善，其理由有 （1）肿瘤在接受治疗时已是全身性疾病，不再是通常所认为的局限性疾病；（2）无论手术如何谨慎，也难免会导致肿瘤细胞的播散；（3）手术导致细胞因子的大量释放，这些细胞因子对残留肿瘤细胞的增殖、浸润、转移有促进作用。综上所述，正是术后施行辅助化疗的理论依据。
一、肿瘤属全身性疾病
外科医生一直认为所收治的肿瘤大多局限于某部位，是局限性疾病。但事实上癌肿在手术时就可能已有远处转移（包括淋巴节转移）或微小转移病灶的存在，这也是众多临床医生的经验体会。
1984年Koscielny曾对过去19年间收治的2648例乳腺癌患者的手术状况和术后25年间的远处转移发生率进行对比研究，所有病人都接受乳房切除和淋巴清扫术，但未行术后辅助化疗。图1表示手术切除标本中的瘤体直径，或以此推定的病灶体积与术后远处转移发生率的关系。在肿瘤直径即使为1.2cm的乳癌患者中也有大约30%的病人会发生远处转移，直径2.0cm的占40%左右。结果表明，即使是早期乳癌也已存在远处器官转移或微小转移病灶，说明可能已成为全身性疾病。
过去，我们是通过形态学以及免疫组织学等方法检测出存在于血液、淋巴结以及骨髓中的癌细胞，而如今随着分子生物学技术的进步，检测手段已达到能在105乃至107的细胞中检出一个癌细胞的水平，目前已有较多的文献报道应用该技术检测出远离原发病灶的微小转移灶以及血循环中的癌细胞或腔内脱落的癌细胞。
二、淋巴结隐匿转移及微小转移灶
Koscielny的报道中还列举了淋巴结转移个数与肿瘤大小、远处转移发生率的关系，提示淋巴结转移个数越多，术后远处发生率就越高。值得注意的是，在淋巴结阴性的患者中也有发生远处转移的。即使肿瘤直径在2.0CM、淋巴结阴性者，也有20%左右的患者会发生远处转移。提示即使是淋巴结阴性的早期乳癌，也存在两种可能性，就是到底属于局限性疾病或全身性疾病。如果确认为全身性疾病，即使淋巴结阴性也应施行术后辅助化疗，这就是应当分别对待的必要性。
在乳腺癌病例中发现淋巴结隐匿转移（指普通切片检查阴性，但经特殊染色而发现有转移的淋巴节）者已有较多的报道。回顾分析1990年International（Ludwig）BreastCancerStudyGroup的报道结果，提示有9~33%的淋巴结中存在隐匿转移。原文报道通过对淋巴结进行每隔2mm一张的连续切片和HE染色检测隐匿转移病灶，发现9%的淋巴结中有隐匿转移病灶，而有隐匿转移者其无病生存率和总生存率均显著低下。但也有不同的看法，因就该报道而言，令人难以置信是其效率（用该方法进行研究时估计得镜检66000张病理切片）与多半隐匿转移病例只是在复查同一张切片时发现而已，而隐匿转移灶的大小也未加描述。
1994年Hayashi等人曾对普通病检阴性的结肠癌淋巴结通过MASA和SSCP法检测出有淋巴转移，其标志物为突变的K-ras及P53基因。结果如表1所示，145个淋巴结中有6个普通病检为阳性，这几个淋巴结的基因（DNA）测定也全为阳性，而普通病检为阴性的139个淋巴结中有52个（占37.4%）发现有DNA变异。
关于基因（DNA）转移与预后的关系，Hayashi等人进一步对71例普通病检淋巴结阴性、而原发灶有K-ras或P53基因突变的结肠癌患者进行随访研究，结果如图4所示，复发的27例都是有淋巴结基因突变（淋巴节中有DNA转移）的病例，而淋巴结中无基因（DNA）转移者，无1例复发。研究结果显示，DNA诊断是判别肿瘤属全身性疾病或局限性疾病的有效手段。因此，以该方法来选择必需施行术后辅助化疗的病例将更具针对性，而且对于无转移患者，将可有效避免因接受不必要化疗所产生的副作用。
至于淋巴结中即便存在隐匿转移（微小转移病灶），但已进行了淋巴结清扫，而最终还是会导致复发的原因，估计是由于淋巴结并不能起到防洪堤的作用，且肿瘤组织中的癌细胞具有易于从团块中脱落的特征。大多数复发病例都是通过血行传播的远处器官转移，但淋巴结无转移者（指DNA转移）却不会发生血播转移，其原因不详。笔者认为可能是由于血管中有由Ⅳ型胶原、核蛋白、纤维连接蛋白、肝素化合物、粘蛋白等物质组织的基底膜，而淋巴管则缺乏这些结构，癌细胞容易自这种结构中向淋巴管广泛转移。因而，如果淋巴结没有转移，血管内就不会残留有癌细胞。当然，其真正机理还需进一步探讨。
三、远处脏器的隐匿病灶及微小转移
有报道认为胰腺手术时采集到的肝组织中发现有高比率的K-ras基因突变，可能是由于慢性胰腺炎所致，也可能是偶尔存在的癌细胞（并非转移灶）、DNA片段，或是巨噬细胞聚集所致，但其复发方式还需进一步探讨。
四、血液、骨髓以及冲洗液中的游离癌细胞
上世纪就有报道证明血液中有癌细胞存在，随着PCR法的进一步完善，检测血中游离癌细胞已变得十分容易，用该法可以查明某种癌肿在早期是否就已是全身性疾病。迄今为止已有不少报道称已能查出来自末梢血中游走癌细胞的DNA或mRNA，但阳性率不一而论，即使已是有远处转移、已经成为全身性疾病的患者，也未必100%阳性。在这些病例中，除病期、标志物种类、技术原因（因扩增原因而导致假阳性或假阴性）以外，可能未必有癌细胞脱落也是个中原因。因而有必要正确选择标志物、同时检测多种标志物并反复检查血样以提高准确率。
五、术中癌细胞播散
在肿瘤外科手术时外科医生必须时刻加以重视的是术中癌细胞播散问题，亦即应当尽量避免所谓“挤压”的手术操作。
1967年Turnbull就提唱在施行结肠癌手术时应遵循“无接触分离”技术，也就是开腹后首先结扎支配切除肠段的血管，然后再进行手术切除和淋巴结清扫，其后该技术得到广泛使用。但1988年Wiggers等人提出，认为是否采用该操作其实没有统计学意义，未必需要严格遵守。
近年采用分子生物学技术重新探讨“无接触分离”技术的临床意义。经征得新技术审议委员会和患者本人或其家属同意，在手术开腹后首先在门静脉插管，然后遵照“无接触分离”操作或不遵照该操作施行肠癌手术，检查标志物为血液中突变的K-ras或P53基因。而在所切除标本中有18例有该突变基因。
表2所示，所有病例开腹后、关腹前门脉血中均未查出有突变基因，而术中采用“无接触分离”操作者只有1例（占14.3%）查出有突变基因，而不采用“无接触分离”操作者却有8例（72.7%）查出有突变基因，由此可见术中可能有脱落癌细胞流入门脉血。术后随访发现在不采用“无接触分离”操作组中有2例发生肝转移。
在非小细胞肺癌患者中有的术前末梢血中并未能检出CEA的mRNA，而这些患者手术时14例中有9例在末梢血中查出CEAmRNA。Mori等人也报道，在12例术前末梢血中未能查出CEAmRNA的消化道肿瘤及乳腺癌患者中，术中有3例在末梢血中可查出CEAmRNA。这种现象是否就与肿瘤复发及预后有关还有待进一步研究，但至少提示外科手术可能会使局限性疾病变成全身性疾病。
六、肿瘤手术诱发细胞因子
当机体受到诸如外科手术、创伤、烧伤、休克等打击时，机体为恢复内环境平衡而发生一系列反应，结果导致呼吸、循环、代谢、内分泌、免疫的器官功能发生很大的变化。这种为维持人体机能平衡的反应称机体防御反应，而控制这种防御反应的物质是细胞因子。
图5表示普通外科手术（主要是肿瘤手术）时术前、术后血液中IL-6的变化情况。所有病例血液中IL-6在术后第一天（严格说是术后6~8小时）达最高峰，以后逐渐降低。图6表示不同术式时血液中IL-6的变化情况，表明一期吻合的食道癌根治术与胰十二指肠切除术等侵袭性大的手术，其血液中IL-6增高尤为显著，同时证实IL-6的最高值与出血量、手术时间都有显著的正相关关系。血液中的IL-8也有几乎相同的变化。
笔者以1例手术创伤最大的食道癌根治术为例，观察其血液及引流液中IL-6和IL-8的变化情况，发现引流中的IL-6和IL-8的浓度是血液浓度的100倍左右。同时从术后早期渗出液的细胞中发现大量的IL-6和IL-8mRNA，这是在末梢血白细胞中未曾发现的，结果表明，血中IL-6和IL-8升高是由于受到手术损伤，创伤部位所产生细胞因子向血液渗透所致。
七、细胞因子对癌细胞的作用
IL-8是嗜中性白血球和T淋巴细胞的游走因子。如前而所述，术后IL-8在血液中会显著增加。1992年Koch等报道IL-8有很强的血管生成作用。血管生成现象与创伤愈合、肉芽生长、风湿性关节炎、糖尿病性网膜症、实体瘤增殖都密不可分。如果有残余癌灶存在，在局部和血循环中IL-8的作用下，就会生成促进肿瘤增殖的滋养血管。
有大量文献报道称TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-8等炎性细胞因子对肿瘤的增殖、浸润、转移有促进作用。研究结果表明手术时大量诱发的细胞因子，可为癌细胞的增殖、浸润、转移创造有利的环境。
八、细胞因子对宿主细胞的作用
外科手术还会诱导抗炎性细胞因子的产生，这些抗炎细胞因子有免疫抑制作用。
炎性细胞因子还可在血管内皮细胞上识别粘合分子，这种结构本来是嗜酸性细胞向炎症组织浸润时所特有的。由于癌细胞上也有与嗜酸性细胞相同的粘合分子，血液中如果有癌细胞存在，就可能粘合在血管内皮上，这是血播转移的第一步。此外，由于炎性细胞因子可使血管内皮细胞的活动加剧，诱发促血管生长因子，使纤维母细胞增殖并产生增殖因子，在宿主内创造有利于癌细胞增殖、发展的内环境，这是众所周知的。
九、术后辅助化疗的临床意义
肿瘤不仅是局限性疾病，有的在我们开始治疗时就已经是全身性疾病，随着分子生物学技术的进步，发现这种可能性远比我们想象的高。如果肿瘤已是全身性疾病，即使是做了根治性手术，其预后也是不尽人意的，把这些病例甄别出来进行术后辅导化学就更具针对性，同时可让那样不必化疗的患者避免了化疗的痛苦，因而这种甄别具有重要的临床意义。无论如何小心翼翼，外科手术总是有导致癌细胞播散的可能性，而且外科手术还会诱发大量细胞因子，手术侵袭越大，诱发的细胞因子就越多，如果有癌细胞残留或血中有游离癌细胞，细胞因子就起到促进增殖、浸润、转移的作用，而这些细胞因子还对宿主细胞产生很大影响。
综上所述，在治疗恶性肿瘤时，应注意以下几点 ⑴切记即使是肿瘤根治手术，也有肿瘤细胞残留的可能，而且术中要注意避免癌细胞播散；⑵为了尽可能减少细胞因子的诱发，应尽量减少手术骚扰；⑶治疗前应判明所治肿瘤是局限性疾病或已是全身性疾病。近来应用分子生物学技术，已能检测出血液、骨髓以及淋巴结中的癌细胞，应当在临床应用上加以普及。
如果经确诊为全身性疾病，即使是早期癌，也应考虑有施行术后辅助化疗的必要，这就是实施术后辅助化疗必要性的理论依据，也使那些不必要化疗的患者避免了因接受化疗所带来的痛苦。
至于辅助化疗的药物选择，我们期待将来可根据药物的敏感程度来选择更为有效的化疗药。
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