中药不良反应1．中药不良反应的历史及现状中药属天然药物的范畴，自古以来，人类以动植物为食物，对中药产生了适应性，而人工合成的化学药品对人体相对来说是生疏的异物，加之中药中含有糖类和维生素，进人体内转化为葡萄糖、葡萄糖醛酸，从而帮助解毒，有的含有蛋白质、胶质，能保护胃粘膜、缓和刺激、阻碍有毒成分的吸收，且可与某些有毒成分结合成无毒物，达到消除药物自身和他药毒性及副作用的目的，故其毒副作用与西药比相对轻，疗效肯定，为中外医药界欢迎。但其固有的毒副反应和不断发生的中药中毒病例，仍不得不引起医药学家们的重视。如《淮南子》 “天雄鸟喙，药之凶毒也，良医以活人”，《神农本草经》指出 “勿用相恶相反者，若有毒宜制”。金元时代我国医学综合了历代用药经验，提出了十八反、十九畏、妊娠用药禁忌等。公元1268年，元世祖甚至曾发令禁乌头、附子出售入药。然而对中药毒性的了解和确定也有一个不断发展认识的过程，关于什么是毒性也曾有不同的认识。总的来说，古人对毒性的认识可分为三种 一是药毒泛指药，如《周礼》“医师掌医之政令，聚毒草药以供医事”，张子和说“凡药皆有毒也”。二是药毒指药物的偏性，如张景岳说 “药以治病，因毒为能，所谓毒药是以气味之偏也”。三是指药物的毒副反应，如《淮南子》 “神农尝百草之滋味、水泉之甘苦，令民知所避就，一日而迂七十毒”。《神农本草经》明确指出“药物有大毒，不可入口、鼻、耳、目者即杀在汉代以前曾有记载 在400种中药中有毒者占60多种。《神农本草经》将中药分成“上、中、下三品”，“下品多毒，不可久服”，如大戟、芫花、甘遂、乌头、狼毒等，后来的实践证明了，当时认为“无毒”、多服和久服不伤人的“上品”也发生了中毒死亡病例，如人参等。而“中品”中的百合、麻黄等也被实践证明是有毒药物。新中国成立后，随着中药、中成药的广泛应用，在获得可喜的治疗效果的同时，也出现毒副作用和过敏问题，每年都有不少的中毒和死亡病例的报道，这不能不引起我们的关注。大量实例证明，某些药物即使本草纲目和近代药典未写明有毒，在使用中也不可掉以轻心，对中药毒性的认识有一个实践、认识、再实践、再认识的过程。近年来，由于对用药剂量的忽视，使一些常用的无毒药物也出现了中毒病例。在不断总结经验的基础上，为了加强对有毒中药的使用管理，我国卫生部和国家医药管理局于1979年重新修订并公布了“中药材中的《医疗用毒药、限制剧毒药管理规定》，其中将毒性中药分为二类 第一类 有砒石（红砒、白砒、砒霜）、水银两种。第二类 有生白附子（禹白附）、生附子、生马钱子、生乌头、生川乌、生草乌、生天雄、斑蝥（包括青娘虫）、红娘虫、葛上亭长、地胆、生巴豆、生半夏、生南星、生狼毒、生藤黄、生甘遂、洋金花、闹羊花、生千金子、生天仙子、蟾酥、轻粉、红粉、红升丹、白降丹等26种。另外，有毒性中成药4种 九分散、龙虎丸（已停止生产）、九转回生丹、回生散。上述品种规定按下列方法发售与使用 第一类毒性中药供医疗单位和有关医药部门配制成药用，不供零售。第二类毒性中药可在医疗门市部经营业员，但须凭盖有公章的医生处方才可发售。2．毒物在体内的吸收、分布、代谢和排泄（1）吸收 毒物被机体摄取的过程称为吸收。毒物引起中毒的速度和强度，在很大程度上取决于毒物吸收的速度和侵入机体的途径。（2）分布 毒素以由给药部位吸收人血后，首先在血浆内呈物理溶解状态，与红细胞或血浆中某些成分相结合，再由血液循环以不同的浓度运送到各器官中，这种转运称分布，毒素分布与其在组织内蓄积与中毒程度密切相关。一般来说，分布快慢与血液循环的好坏、血管及组织细胞膜的通透性、与血浆蛋白结合的程度、与组织细胞成分的亲和力、毒素本身的脂溶性等理化性质、体内某些屏障、肝脏的首过作用以及中毒者的年龄等因素有关。（3）代谢 代谢也叫生物转化，是毒物在体内吸收、分布的化学变化。目的是将机体摄取的物质通过氧化、还原、水解、结合等反应变为脂溶性较低或水溶性较高的物质，以便于排出，或变为低毒或无毒物质，但也有变为毒性更高的代谢物，如秋水仙碱进人人体内氧化为氧化秋水仙碱，毒性更强．但最终进一步代谢为无毒物质。由于肝脏内有各种酶的存在，而且血液供给又丰富，故肝脏是毒物代谢的主要器官；其次是肾脏、消化道和皮肤等。肺也是一个重要的生物转化部位，有些毒物通过一种以上的生化途径进行代谢。（4）排泄 多数毒物进入机体后以原形或经过代谢排出体外（后者占多数），其排出时间短者在数天内，长者可达数月，有的甚至可达数年。毒物及其代谢产物的排出途径有肾脏、消化道、呼吸道、皮肤、汗腺、乳腺和泪用法等，其中主要是肾脏、胆汁和肺。毒物经肾脏排泄的速度取决于毒物通过肾小球滤过、肾小管分泌和重吸收三种方式转运的速度。3．毒物对机体的作用方式和原理中毒是毒物作用于机体的一系列复杂过程，此过程一般可分为三个时相 ①接触相，即毒物的粉碎、溶解；②毒物动力相，即毒物的代谢过程；③毒效相，即毒物与机体靶组织中的受体相作用引起中毒。有些毒物未吸收之前可能首先在接触部位出现作用，如毒物刺激了消化道，便导致恶心、呕吐，毒物刺激了眼睛，便导致流泪等。机体组织的生化过程各有特点，这就使毒物对靶组织具有选择性的作用，分化越高或生化过程愈复杂的组织对毒物的敏感性愈高，毒物对其损害也愈大。有些毒物则可选择性的直接作用于某器官。毒物中毒机制如下 （1）直接化学刺激 如斑蝥素接触皮肤后形成水疱和溃疡，曾有大量外敷斑蝥致死的报道。去壳巴豆、巴豆霜或蒸煮巴豆的蒸气可得急性接触性皮炎，较重者出现水疱、脓疱。（2）对细胞一般功能的干扰 一是干扰神经传导，如河豚毒素，可选择性地阻断细胞膜对Na+的通透性，阻断神经传导，使神经麻痹；二是有麻醉作用，抑制氧及营养物的运输，使中枢神经受到抑制。（3）对酶系统作用的干扰 多数毒物通过对酶系统作用的干扰引起中毒。酶在机体的生化过程中起着重要作用，而机体的生化过程构成了生命基础，因此中毒的后果是严重的。对酶的作用可分为以下几类 对酶产生不可逆抑制；对酶的可逆性抑制；抑制氧的运输，夺去金属离子；致死性合成。（4）阻断血红蛋白运输氧的功能 毒物与血红蛋白结合形成碳氧血红蛋白、高铁血红蛋白或硫血红蛋白。某些含氮毒物可使血液内的高铁血红蛋白含量增加。4．影响毒素作用的各种因素（1）毒素方面 1）剂量 毒素摄取量、作用时间与中毒症状一般情况下成正比，即摄取愈多，作用时间愈长，中毒越重。剂量的增加常常是逐渐地累及较多的器官和系统。在一个致死性毒效应中，多数器官相继死亡。但决定中毒作用的不是摄取量而是机体对毒物的吸收量，即生物有效量，如有的毒物不能被吸收或被呕吐出来，则会减少其对机体的毒性效应。一般来说，毒物作用的增加较毒物剂量的增加为快。2）毒物进入体内的途径和给药速度 毒性出现的速度按以下顺序由快到慢进行 静脉注射、呼吸道吸入、腹腔注射、肌内注射、皮下注射、口服、直肠给药及皮肤吸收。而某些药物行静脉注射时，缓慢注射对病人毫无影响，而快速推注则可能易致心脏停搏，如葡萄糖酸钙。3）物理状态 一般来说，溶解度、分散度越大，吸收越快。气体状态或挥发性大的毒物从呼吸器官吸收，速度快，作用强烈。液体状态的毒物吸收速度大于固体状态毒物，而热液较冷液更易吸收。汤剂较散剂吸收快，散剂较丸剂吸收快。溶剂为油的毒物作用慢，溶剂为酒精则易吸收，溶剂为水则介于两者之间。4）化学结构 一般低价化合物较高价化合物的毒性为大。如三价砷的毒性较五价砷大，一氧化碳较二氧化碳大。5）配伍 当两种以上毒物同时进入体内时，需从多方面考虑，有时一种毒物能增加另一种毒物的毒性，而有时则可减弱其毒性，如曼陀罗与有机磷酸酯类同时存在时，曼陀罗可拮抗有机磷酸酯类的毒。此时则要抓住主要矛盾，作出正确诊断，以便进行治疗、抢救。（2）机体方面 1）年龄和性别 新生儿和婴幼儿 新生儿在出生后的前八周，因肝脏的微粒体代谢酶系尚未成熟，对某些微粒体代谢酶灭活的物质特别敏感。又因为新生儿的氧化还原能力低，故对某些靠氧化还原灭活的物质也特别敏感。另外，婴幼儿神经系统不稳定、体重轻、机体代谢旺盛，对吗啡、烟碱和某些皮肤刺激物质也较敏感。老年人中枢系统反应迟钝、代谢功能低、分泌及排泄器官功能减退，防毒能力差，中毒症状严重，恢复慢，对催吐剂及泻剂耐受性小。妇女对毒物较敏感，尤其在月经期、妊娠期、授乳期及更年期。在妊娠期和授乳期，对胎儿的发育和喂奶的婴儿都有会有一定的影响。2）耐受性和蓄积性 长期使用某种药物，易产生耐受性，这是由于药物本身可以刺激诱导酶的生成，使药物代谢酶系活性增加，代谢转化加快。同样剂量的药物，对此人不会引起毒性反应，而对旁者则可能引起中毒。某些药物在体内分解代谢缓慢，生物半衰期长，如长期连续应用，给药间隔时间比生物半衰期短，吸收量远远大于排泄量，引起药物在体内积蓄，血药浓度超出最高治疗有效量，导致毒性反应。3）机体的功能状态 毒物吸收后作用的强弱与机体的功能状态有关。一般情况下，许多毒物经过生物转化，毒性功能减少。患糖尿病时，血糖波动很大，当血糖浓度高时，由于胰岛素分泌障碍，葡萄糖进入肝细胞减少，肝糖原合成降低；当血糖浓度低时，肝糖原又易分解成葡萄糖，以补充血糖浓度结果造成细胞内代谢能量不足，解毒能力减弱。肝硬化、慢性肝炎、阻塞性黄疸等病人，由于肝细胞损害使毒物在肝细胞内质网中进行的结合解毒反应受到阻碍，加上肝微粒体中的细胞色素一450含量也降低，毒物的生物转化过程受阻。因此，虽然是非致死剂量或浓度较低的毒物，对糖尿病病人，肝脏损害者有可能引起严重反应，甚至死亡。再者，当神经系统处于抑制、深睡或麻醉状态时，机体对毒物的敏感性降低，寒冷、饥饿、过度疲劳、脾胃虚弱及胃内容物的性状都影响着中毒的程度。在解毒过程中，肝脏作用最大，肾脏次之，肠粘膜等其他器官也有解毒作用，故在抢救中，必须注意保护机体及各脏器的功能，使之发挥最大的作用。